益生菌与人体健康
来源：医药生物世界的博客 李雄彪教授 毕业于北京大学，获理学博士学位，曾任北京大学教授，主持并完成国家自然科学基金、863计划等研究项目，现从事生物技术和微生态学研究。
李雄彪教授是记者的湖南老乡，也是记者的良师益友，近年来他深入研究益生菌,获得了一些研究成果。益生菌是一个日益引起医学科学家重视的重要研究对象，是关系人民群众身体健康的大问题，为了使读者了解益生菌与人体健康之间的关系，记者走访了李雄彪教授，与他就益生菌与人体健康的关系进行了探讨。
《生物技术世界》记者：什么是益生菌，研究它们有什么用处？
李雄彪：我们每个人每时每刻都在接触微生物！不管你是否愿意，它们总是在“入侵”和“利用”我们。当然，我们也在以不同的方式“管制”和“利用”它们。因此，不管你是微生物学方面的专家学者还是对微生物了解不多的平民百姓，微生物都在分秒不停地影响着你的生活。
人体内的微生物总数大约为100万亿，（1014）这是一个人的体细胞总数的10倍！是全世界大约65亿人口的15000倍！一个成人体内的细菌总质量为1-1.5千克，它们绝大部分栖居在大肠内，因而其密度大约为1012个细菌/mL。在我们的体表、口腔、鼻腔、眼睛、生殖道等部位都存在大量的细菌。实际上，人和他体内、体表的微生物组成了一个“共同体”，人的肠道内发生的是人体代谢和微生物代谢交织在一起的混合代谢。因此，整体的“人”实际上是人菌共生的“超级生物”。由此可见，微生物对人类的健康和疾病的发生、发展所起的作用远比我们现在所认识到的要广泛和深刻得多。
人与其体内细菌的相互作用是一个动态过程，双方为生存尽最大努力。细菌进入人体后，如果发生对双方都有益的相互作用，成为人体健康的有机组成部分，这些细菌就成为正常菌群。正常菌群中大部分是有益菌，也有一部分为条件致病菌。前者促进人体健康，后者在特定条件下使人罹患疾病。那些入侵人体后引起疾病的细菌则被称为致病菌。
“益生菌”的英文单词“probiotics” 由 Lilly 和 Stillwell 于1965年在《 Science》发表研究论文时所创造。根据联合国粮农组织(FAO)和世界卫生组织（WHO）联合专家组在2001年给出的定义，益生菌是“经适量服用后, 有益于其宿主健康的活的微生物”。概括地讲，益生菌的作用在于促进有益菌、抑制致病菌的生长，维持肠道菌群的平衡，有益人体健康。
《生物技术世界》记者：益生菌的研究进展如何？
李雄彪：近年来，无论是在国际还是国内，益生菌的基础研究和应用发展的速度都很快。国际益生菌联合会（IPA）于2001年在美国洛杉矶成立。2002年，国际益生菌益生元科学协会（ISAPP）在美国成立。2006年, 益生菌和益生元国际期刊该刊主编、意大利的Francesco Marotta 教授统计，最近5年发表的关于益生菌、益生元和合生元的研究论文总数，大约为截止到他统计时历年发表的全部相关论文总数的三分之二。可见近年来关于益生菌研究获得的结果之多、发展速度之快，都大大超过了以往任何时期。2007年，ISAPP执行主席、美国FDA益生菌公认安全资格认证专家Mary Ellen Sanders等人统计，2001-2005年间进行的益生菌人体临床研究项目数比1996-2000年的4倍还多。2008年9月26日，用关键词“Clinical trials”（临床研究）和“Probiotics” （益生菌）分别检索临床研究权威网站 www.clinicaltrials.gov，获得25161项和121项临床研究。说明大约每1000项临床研究中有5项是用益生菌的临床研究。在上述检索的同一天，用同样的关键词检索医学研究权威网站MEDLINE，分别获得718702项、4596项结果，即大约每1000项搜索结果中有6项是关于益生菌的。由此可见，在许许多多药物临床研究中，益生菌临床研究的比重较大，处于相当重要的地位。
益生菌快速发展的其它标志还有世界各国益生菌的研究机构、研究人员和研究经费不断增加以及产业化速度加快和销售市场持续扩大。例如，澳大利亚人口约2100万，但是有分布在大学、研究所和医院内的15个研究团队专门从事益生菌研究。人口总数不到420万的新西兰，专门从事益生菌研究的研究组有4个。人口总数约4900万的韩国，在科学研究机构内专门从事益生菌研究的有18个研究团队，设在企业内的益生菌研究团队还有7个。
基础研究的深入推动了应用研究和产业化的速度。2002年，益生菌全球销售额为43亿美元，年递增约10%。英国年销售额为5亿6千万美元，德国3亿8千万美元，法国2亿4千万美元，其它西欧国家4亿4千万美元。
欧洲消费者长期以来习惯消费发酵奶制品，高度认同含益生菌的酸奶，因此益生菌市场以益生菌酸奶为主。与此不同，美国消费者则对含益生菌的膳食补充剂、医用食品、功能食品认可程度更高。不过，这样的情况正在发生变化，由于一些大企业加大了推广益生菌产品的力度，所以，消费者对益生菌酸奶等益生菌产品接受程度越来越高。国际最大的电信咨询公司之一 Frost & Sullivan 2007年分析了北美益生菌市场，认为北美益生菌市场年增长率为13.7%，其中益生菌饮料市场的增长率更快，达到24.6%。根据美国Decision News Media 2008年3月报道，美国益生菌市场近年成指数级增长。2005年，美国市场上仅有40种益生菌和益生元产品，而近两年仅新进入市场的产品就有250多种。根据美国天然产品联合会(www.naturalproductsassoc.org)报道，美国2005年功能食品销售额为285亿美元，2006年314亿美元，增长10.2%；膳食补充剂2005年销售额为213亿美元，2006年225亿美元，增长5.4%；仅此两项，2006年的销售额达539亿美元。美国Dannon公司生产的酸奶Bifidus Regularis含有益生菌动物双岐杆菌。其2006年的销售额达20亿美元。
总部设在东京的 Yakult Honsha Co., Ltd.，1935年就有益生菌（干酪乳杆菌）饮料投放市场。该公司在日本本土有一个微生物研究中心，在欧洲也设立了微生物研究中心。1964年以来，该公司的益生菌产品遍布30多个国家和地区。现在仅它们一个公司每天就可以售出2500万瓶益生菌饮料。日本人口仅1.3亿，其益生菌处方药已有30多种，还有益生菌酸奶和其它奶制品、益生菌面包、饼干、保健食品等等。人和动、植物用益生菌等年销售额达300亿元人民币，人均约230元/年。
我国1981年开始生产腊样芽孢杆菌活菌制剂。现在已经有酪酸梭状芽孢杆菌（阿泰宁胶囊、宝乐安散剂、常立宁片剂）、凝结芽孢杆菌（爽舒宝片剂）、双岐杆菌、地衣芽孢杆菌等近30种益生菌药物，个别品种的年销售额已经突破亿元。但是总的说来，微生态制剂市场还处于发展期。我国益生菌酸奶和其它保健食品也在快速发展。尽管目前微生态市场的年销售额绝对数值不大，但是2004年微生态制剂的年增长率却达到了28%，此后也保持了大体相同的增长率，显示了我国益生菌强劲的发展态势。
《生物技术世界》记者：益生菌对人类健康的影响如何？
李雄彪：尽管古人并不知道益生菌的概念，但是利用有益菌制做食物却具有悠久的历史。例如，各国生产和制作奶酪的时间都可以上朔到数百年甚至几千年之前。酪是用牛、羊等动物的乳汁在细菌的作用下制成的半凝固或凝固食品。我国北魏（公元386～543年）年间，贾思勰《齐民要术》对奶酪的制作方法有详细描述。1908年诺贝尔生理学或医学奖获得者、俄国的梅奇尼科夫在《长寿》一书中论述了酸奶能使人长寿，首次明确提出乳酸菌促进人体健康。现在，关于益生菌研究的文献数以千百万计，限于篇幅，我们不可能一一列举。我们只能大致列举其已经被主流科学界认同的重要结论，并介绍一些最具说服力的随机、双盲、安慰剂对照研究辅助说明这些结论。
2007年，ISAPP执行主席Mary Ellen Sanders、英国 University of Reading 食品生物科学系主任Glenn Gibson、澳大利亚初级工业部研究主任 Harsharnjit S. Gill、西班牙 University Hospital Vall d’Hebron 消化系统研究室的胃肠病学家Francisco Guarner 在分析总结了历年来大量科学研究和临床应用的基础上，联合发表了专题研究报告，认为益生菌在预防和治疗肠道疾病方面具有特别重要的作用，例如预防和治疗肠易激综合征、预防和治疗炎症性肠病、预防和治疗胃肠道感染、预防结肠癌的发生、使乳糖不耐症患者吸收利用乳糖、缩短食物在消化道中的转运时间等。另外在预防和治疗阴道炎、预防系统感染、预防和治疗湿疹等方面有良好效果。不仅如此，还能够使健康人保持健康。
大量人体临床研究结果支持上述结论。2005年，Montrose 和 Floch研究了自1980到2004年间的益生菌人体临床研究报告。全部288项临床研究报告中，益生菌显示积极效果的研究达到83%（239项），没有效果的为17%。这使我们看到，在长达1/4世纪的临床实践中，益生菌的确显示了有益于人体健康的特点。
日本Kurata等用酪酸梭菌治疗868例腹泻患者，有效率高达91.4%。我国程留芳等采用多中心随机双盲双模拟对照试验用酪酸梭菌（宝乐安）治疗治疗急性腹泻有效率为100.0%（29/29）、慢性腹泻有效率也为100.0%（32/32）。2002年，Losada M.A.等人和Majeed M等人在印度用凝结芽孢杆菌治疗新生儿腹泻，有效率为81.7%。在日本类似的治疗中，有效率为78.4%。2003年，意大利La Rosa, M 等人在多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，表明服用凝结芽孢杆菌的受试者中71%不发生腹泻，而对照组只有38%。我国崔云龙等在2004年用凝结芽孢杆菌片治疗急性腹泻的总有效率为98% , 治疗慢性腹泻52例的总有效率为90%。治疗后患者肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌数量明显回升。2005年，崔云龙等发现，口服凝结芽孢杆菌对成人慢性便秘有明显的治疗作用。2008年，张小燕等人将功能性便秘小儿121例随机分组治疗，发现凝结芽孢杆菌对便秘有明显治疗作用。
Philippe R. Marteau等人在2001年对有近1400个受试者参与的12项治疗抗生素相关性腹泻的临床研究进行了总结，结果发现无一例外地都显示了益生菌的积极效果。2006年，Lynne V. McFarland在180项研究（共有3164个受试者）报告中，选择了符合随机、双盲、对照标准的31项进行分析。结果显示，益生菌鼠李糖乳杆菌、布拉迪酵母和益生菌联剂都显著减少AAD风险。
2005年，Kajander K 等人在103人参与的随机、双盲、安慰剂对照临床研究中发现，鼠李糖乳杆菌、双岐杆菌和费氏丙酸杆菌联剂具有显著缓解IBS的效果。
北欧国家中5-15%的成人患有乳糖不耐受症，而非洲、亚洲乳糖不耐受症患者达50%以上。他们缺乏乳糖酶，因而对食物中乳糖不能分解吸收，导致腹胀、腹痛、腹泻，如果他们服用能产生乳糖酶的益生菌，就能够消除乳糖不耐受症。
除了预防和治疗肠道疾病以外，益生菌有益健康的其它作用也不断被发现。1978年德国报道用乳杆菌治疗444名滴虫性阴道炎患者，一年后，426例(96％)患者复查，394例(92.5％)临床完全治愈。Reid G.等人进行了一项59名妇女参加的随机、安慰剂对照临床研究, 每天口服含有109个鼠李糖乳杆菌和路氏乳杆菌的胶囊。8例阴道炎患者治愈7例，而7例服用安慰剂的阴道炎患者无一治愈。
印度的研究表明，凝结芽孢杆菌能降低血清总胆固醇和LDL-胆固醇水平，并且没有任何不良反应。德国一个研究组在2006年发表的一项受试者为468人的随机、双盲、安慰剂对照研究表明，益生菌显著缩短感冒的病程和降低病征的严重程度。
益生菌“益生”的特别重要的一个方面是使健康人保持健康。随着年龄的增加，肠道菌群中的有益菌群减少，条件致病菌和致病菌则相对增加。特别是在竞争激烈、工作压力大、精神高度紧张的情况下，更容易导致肠道菌群紊乱，所以罹患疾病的风险相应增加。例如，肠易激综合征、便秘、炎症性肠病等大多与肠道菌群紊乱相关。由于益生菌能够保持和恢复肠道菌群平衡，所以能够使健康人保持健康。
《生物技术世界》记者：益生菌发挥作用的关键因素是什么？
李雄彪：回答这个问题，需要了解益生菌是在哪里和怎么样发挥作用的基本常识。
要发挥益生菌对人体健康的有益作用，必须确保被摄入的细菌不仅的确是活细菌，而且具有足够多的数量。我们知道，结肠是肠道细菌的主要栖居地，但是口服益生菌或者饮食中的细菌在抵达结肠之前，要经过两关：第一关是胃，胃液的强酸性和所含的消化酶能够杀死、消化掉大多数细菌；第二关是小肠，那里的胆汁酸和消化酶也会对细菌造成破坏，而且由于小肠的环境是碱性的，那些能抵抗胃酸的细菌到了小肠不一定能抵抗其碱性环境。之所以强调益生菌的数量问题，是因为肠道内的细菌总数有上百万亿个，如果益生菌数量不足，就难以充分发挥它们的作用。现在一般认为，每人每天摄入益生菌的合适剂量至少达到109个活细菌。事实上，目前的确存在自称其作用如何神奇的益生菌产品却基本上没有“益生”作用的现象。我们不必去讨论那些故意欺骗消费者的不良商家，即使是真正的益生菌产品，有的也因为在生产、运输、保存的过程中，所含有的活的益生菌已经所剩无几，口服后再经过胃和小肠这两道关口的灭杀，基本上没有活的益生菌到达它们真正发挥作用的结肠。这正是造成益生菌能否“益生”的疑问的主要原因。正因为如此，那些能抗高温、抗酸碱等极端条件的以芽孢形态存在的益生菌就显示出特殊的优势。此外，采用肠溶包衣、微胶囊等剂型，也是解决某些益生菌对环境条件敏感问题的有效手段。
当然，现在并没有研究结果表明益生菌发挥作用单纯是一种“数量制胜”的简单比例关系。这是因为，不仅益生菌的完整细菌个体可以发挥作用，而且它们所产生的各种代谢产物，例如抑制致病菌的细菌素，既可以作为能量来源又可以作为基因表达调节分子的短链脂肪酸，大量的免疫介导分子、信号转导分子、维生素、氨基酸、多胺、生长因子，还有过氧化氢和表面活性分子等等，它们都可能在不同层次、不同水平发挥有益健康的作用。总之，100多年来的益生菌应用实践，特别是近30年来的大量临床研究表明，益生菌的确有益于人体健康。
《生物技术世界》记者：请您展望一下益生菌的发展前景好吗？
李雄彪：我个人认为：
1．益生菌的研究将更加深入和广泛
由于益生菌的确有益于人体健康以及极其诱人的市场前景，益生菌的研究必将更加深入和广泛。已经完成了几种重要的益生菌的全基因组测序。随着测序的完成，功能基因组学研究将从基因组信息与外界环境相互作用的层面，阐明益生菌基因组的功能。例如，研究其所有基因组表达产物mRNA和蛋白质，以及两者的相互作用，阐明益生菌在人的肠道内这种特殊环境下基因组表达的时、空调控网络。从而不仅为益生菌在分子水平的作用机理提供理论和实证依据，而且为调节和控制它们的生长、存活、信号转导、代谢活动等提供新思维和新方法。用遗传操作的办法则可以创造遗传改变的益生菌，使其具备递送抗炎症细胞因子、各种抗致病因子的大分子以及疫苗的抗原决定簇的能力，为益生菌的开发利用开辟新领域和新方法。
2．更加重视益生菌产品质量，实现全球产品标准化
2002年，由FAO和WHO联合召集的工作组制定了益生菌标准。主要内容是：1. 具有明确的系统分类地位，不仅确切地知道其所属科、属、种，而且必须鉴定到菌株水平。菌株应该保藏在具有资质的培养物保藏机构。例如中国普通微生物菌种保藏管理中心（CGMCC），美国典型培养物保藏中心（ATCC）等；2．深入研究了其作为益生菌的安全性和功能特点；3．验证了其对人体健康的有益作用，并确定了发挥这种作用所需要的剂量；4．真实地标明其功能效力和有效期内的含量，不得误导。
人体内正常菌群中的有益菌不能称为益生菌。尽管益生菌的菌种（菌株）可以来源于有益菌，但作为益生菌产品，必须经过工业化规模的生产并且获得食品或者药品管理部门的批准，才能称其为标准的“益生菌”。
2008年3月，IPA建立了益生菌质量标准，符合其标准的产品可以在包装上使用统一的质量专用标志。随着这些国际标准的推行，益生菌产品质量将得到保证。
3. 益生菌具有广阔的市场前景
现在，日本年人均消费益生菌大约230元人民币。如果50%的世界人口都达到这一水平，益生菌的年销售额可超过1千亿美元。在日本和欧美发达国家，虽然其益生菌消费水平现在已经比较高，但是其发展空间仍然极其巨大。全球益生菌市场为1万亿美元应该不是夸大的估计。我国益生菌人均消费水平如果能达到日本现在的35%，年销售额就可以达到1千亿元人民币，可见其潜在市场前景非常诱人。由于益生菌既针对以肠道疾病为主的患者，也能预防和治疗口腔、生殖道、皮肤、心血管系统等疾患，既治疗患者的疾病，又有益于正常人的健康，所以具有极其广阔的市场前景。
李雄彪教授是记者的湖南老乡，也是记者的良师益友，近年来他深入研究益生菌,获得了一些研究成果。益生菌是一个日益引起医学科学家重视的重要研究对象，是关系人民群众身体健康的大问题，为了使读者了解益生菌与人体健康之间的关系，记者走访了李雄彪教授，与他就益生菌与人体健康的关系进行了探讨。
《生物技术世界》记者：什么是益生菌，研究它们有什么用处？
李雄彪：我们每个人每时每刻都在接触微生物！不管你是否愿意，它们总是在“入侵”和“利用”我们。当然，我们也在以不同的方式“管制”和“利用”它们。因此，不管你是微生物学方面的专家学者还是对微生物了解不多的平民百姓，微生物都在分秒不停地影响着你的生活。
人体内的微生物总数大约为100万亿，（1014）这是一个人的体细胞总数的10倍！是全世界大约65亿人口的15000倍！一个成人体内的细菌总质量为1-1.5千克，它们绝大部分栖居在大肠内，因而其密度大约为1012个细菌/mL。在我们的体表、口腔、鼻腔、眼睛、生殖道等部位都存在大量的细菌。实际上，人和他体内、体表的微生物组成了一个“共同体”，人的肠道内发生的是人体代谢和微生物代谢交织在一起的混合代谢。因此，整体的“人”实际上是人菌共生的“超级生物”。由此可见，微生物对人类的健康和疾病的发生、发展所起的作用远比我们现在所认识到的要广泛和深刻得多。
人与其体内细菌的相互作用是一个动态过程，双方为生存尽最大努力。细菌进入人体后，如果发生对双方都有益的相互作用，成为人体健康的有机组成部分，这些细菌就成为正常菌群。正常菌群中大部分是有益菌，也有一部分为条件致病菌。前者促进人体健康，后者在特定条件下使人罹患疾病。那些入侵人体后引起疾病的细菌则被称为致病菌。
“益生菌”的英文单词“probiotics” 由 Lilly 和 Stillwell 于1965年在《 Science》发表研究论文时所创造。根据联合国粮农组织(FAO)和世界卫生组织（WHO）联合专家组在2001年给出的定义，益生菌是“经适量服用后, 有益于其宿主健康的活的微生物”。概括地讲，益生菌的作用在于促进有益菌、抑制致病菌的生长，维持肠道菌群的平衡，有益人体健康。
《生物技术世界》记者：益生菌的研究进展如何？
李雄彪：近年来，无论是在国际还是国内，益生菌的基础研究和应用发展的速度都很快。国际益生菌联合会（IPA）于2001年在美国洛杉矶成立。2002年，国际益生菌益生元科学协会（ISAPP）在美国成立。2006年, 益生菌和益生元国际期刊该刊主编、意大利的Francesco Marotta 教授统计，最近5年发表的关于益生菌、益生元和合生元的研究论文总数，大约为截止到他统计时历年发表的全部相关论文总数的三分之二。可见近年来关于益生菌研究获得的结果之多、发展速度之快，都大大超过了以往任何时期。2007年，ISAPP执行主席、美国FDA益生菌公认安全资格认证专家Mary Ellen Sanders等人统计，2001-2005年间进行的益生菌人体临床研究项目数比1996-2000年的4倍还多。2008年9月26日，用关键词“Clinical trials”（临床研究）和“Probiotics” （益生菌）分别检索临床研究权威网站 www.clinicaltrials.gov，获得25161项和121项临床研究。说明大约每1000项临床研究中有5项是用益生菌的临床研究。在上述检索的同一天，用同样的关键词检索医学研究权威网站MEDLINE，分别获得718702项、4596项结果，即大约每1000项搜索结果中有6项是关于益生菌的。由此可见，在许许多多药物临床研究中，益生菌临床研究的比重较大，处于相当重要的地位。
益生菌快速发展的其它标志还有世界各国益生菌的研究机构、研究人员和研究经费不断增加以及产业化速度加快和销售市场持续扩大。例如，澳大利亚人口约2100万，但是有分布在大学、研究所和医院内的15个研究团队专门从事益生菌研究。人口总数不到420万的新西兰，专门从事益生菌研究的研究组有4个。人口总数约4900万的韩国，在科学研究机构内专门从事益生菌研究的有18个研究团队，设在企业内的益生菌研究团队还有7个。
基础研究的深入推动了应用研究和产业化的速度。2002年，益生菌全球销售额为43亿美元，年递增约10%。英国年销售额为5亿6千万美元，德国3亿8千万美元，法国2亿4千万美元，其它西欧国家4亿4千万美元。
欧洲消费者长期以来习惯消费发酵奶制品，高度认同含益生菌的酸奶，因此益生菌市场以益生菌酸奶为主。与此不同，美国消费者则对含益生菌的膳食补充剂、医用食品、功能食品认可程度更高。不过，这样的情况正在发生变化，由于一些大企业加大了推广益生菌产品的力度，所以，消费者对益生菌酸奶等益生菌产品接受程度越来越高。国际最大的电信咨询公司之一 Frost & Sullivan 2007年分析了北美益生菌市场，认为北美益生菌市场年增长率为13.7%，其中益生菌饮料市场的增长率更快，达到24.6%。根据美国Decision News Media 2008年3月报道，美国益生菌市场近年成指数级增长。2005年，美国市场上仅有40种益生菌和益生元产品，而近两年仅新进入市场的产品就有250多种。根据美国天然产品联合会(www.naturalproductsassoc.org)报道，美国2005年功能食品销售额为285亿美元，2006年314亿美元，增长10.2%；膳食补充剂2005年销售额为213亿美元，2006年225亿美元，增长5.4%；仅此两项，2006年的销售额达539亿美元。美国Dannon公司生产的酸奶Bifidus Regularis含有益生菌动物双岐杆菌。其2006年的销售额达20亿美元。
总部设在东京的 Yakult Honsha Co., Ltd.，1935年就有益生菌（干酪乳杆菌）饮料投放市场。该公司在日本本土有一个微生物研究中心，在欧洲也设立了微生物研究中心。1964年以来，该公司的益生菌产品遍布30多个国家和地区。现在仅它们一个公司每天就可以售出2500万瓶益生菌饮料。日本人口仅1.3亿，其益生菌处方药已有30多种，还有益生菌酸奶和其它奶制品、益生菌面包、饼干、保健食品等等。人和动、植物用益生菌等年销售额达300亿元人民币，人均约230元/年。
我国1981年开始生产腊样芽孢杆菌活菌制剂。现在已经有酪酸梭状芽孢杆菌（阿泰宁胶囊、宝乐安散剂、常立宁片剂）、凝结芽孢杆菌（爽舒宝片剂）、双岐杆菌、地衣芽孢杆菌等近30种益生菌药物，个别品种的年销售额已经突破亿元。但是总的说来，微生态制剂市场还处于发展期。我国益生菌酸奶和其它保健食品也在快速发展。尽管目前微生态市场的年销售额绝对数值不大，但是2004年微生态制剂的年增长率却达到了28%，此后也保持了大体相同的增长率，显示了我国益生菌强劲的发展态势。
《生物技术世界》记者：益生菌对人类健康的影响如何？
李雄彪：尽管古人并不知道益生菌的概念，但是利用有益菌制做食物却具有悠久的历史。例如，各国生产和制作奶酪的时间都可以上朔到数百年甚至几千年之前。酪是用牛、羊等动物的乳汁在细菌的作用下制成的半凝固或凝固食品。我国北魏（公元386～543年）年间，贾思勰《齐民要术》对奶酪的制作方法有详细描述。1908年诺贝尔生理学或医学奖获得者、俄国的梅奇尼科夫在《长寿》一书中论述了酸奶能使人长寿，首次明确提出乳酸菌促进人体健康。现在，关于益生菌研究的文献数以千百万计，限于篇幅，我们不可能一一列举。我们只能大致列举其已经被主流科学界认同的重要结论，并介绍一些最具说服力的随机、双盲、安慰剂对照研究辅助说明这些结论。
2007年，ISAPP执行主席Mary Ellen Sanders、英国 University of Reading 食品生物科学系主任Glenn Gibson、澳大利亚初级工业部研究主任 Harsharnjit S. Gill、西班牙 University Hospital Vall d’Hebron 消化系统研究室的胃肠病学家Francisco Guarner 在分析总结了历年来大量科学研究和临床应用的基础上，联合发表了专题研究报告，认为益生菌在预防和治疗肠道疾病方面具有特别重要的作用，例如预防和治疗肠易激综合征、预防和治疗炎症性肠病、预防和治疗胃肠道感染、预防结肠癌的发生、使乳糖不耐症患者吸收利用乳糖、缩短食物在消化道中的转运时间等。另外在预防和治疗阴道炎、预防系统感染、预防和治疗湿疹等方面有良好效果。不仅如此，还能够使健康人保持健康。
大量人体临床研究结果支持上述结论。2005年，Montrose 和 Floch研究了自1980到2004年间的益生菌人体临床研究报告。全部288项临床研究报告中，益生菌显示积极效果的研究达到83%（239项），没有效果的为17%。这使我们看到，在长达1/4世纪的临床实践中，益生菌的确显示了有益于人体健康的特点。
日本Kurata等用酪酸梭菌治疗868例腹泻患者，有效率高达91.4%。我国程留芳等采用多中心随机双盲双模拟对照试验用酪酸梭菌（宝乐安）治疗治疗急性腹泻有效率为100.0%（29/29）、慢性腹泻有效率也为100.0%（32/32）。2002年，Losada M.A.等人和Majeed M等人在印度用凝结芽孢杆菌治疗新生儿腹泻，有效率为81.7%。在日本类似的治疗中，有效率为78.4%。2003年，意大利La Rosa, M 等人在多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，表明服用凝结芽孢杆菌的受试者中71%不发生腹泻，而对照组只有38%。我国崔云龙等在2004年用凝结芽孢杆菌片治疗急性腹泻的总有效率为98% , 治疗慢性腹泻52例的总有效率为90%。治疗后患者肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌数量明显回升。2005年，崔云龙等发现，口服凝结芽孢杆菌对成人慢性便秘有明显的治疗作用。2008年，张小燕等人将功能性便秘小儿121例随机分组治疗，发现凝结芽孢杆菌对便秘有明显治疗作用。
Philippe R. Marteau等人在2001年对有近1400个受试者参与的12项治疗抗生素相关性腹泻的临床研究进行了总结，结果发现无一例外地都显示了益生菌的积极效果。2006年，Lynne V. McFarland在180项研究（共有3164个受试者）报告中，选择了符合随机、双盲、对照标准的31项进行分析。结果显示，益生菌鼠李糖乳杆菌、布拉迪酵母和益生菌联剂都显著减少AAD风险。
2005年，Kajander K 等人在103人参与的随机、双盲、安慰剂对照临床研究中发现，鼠李糖乳杆菌、双岐杆菌和费氏丙酸杆菌联剂具有显著缓解IBS的效果。
北欧国家中5-15%的成人患有乳糖不耐受症，而非洲、亚洲乳糖不耐受症患者达50%以上。他们缺乏乳糖酶，因而对食物中乳糖不能分解吸收，导致腹胀、腹痛、腹泻，如果他们服用能产生乳糖酶的益生菌，就能够消除乳糖不耐受症。
除了预防和治疗肠道疾病以外，益生菌有益健康的其它作用也不断被发现。1978年德国报道用乳杆菌治疗444名滴虫性阴道炎患者，一年后，426例(96％)患者复查，394例(92.5％)临床完全治愈。Reid G.等人进行了一项59名妇女参加的随机、安慰剂对照临床研究, 每天口服含有109个鼠李糖乳杆菌和路氏乳杆菌的胶囊。8例阴道炎患者治愈7例，而7例服用安慰剂的阴道炎患者无一治愈。
印度的研究表明，凝结芽孢杆菌能降低血清总胆固醇和LDL-胆固醇水平，并且没有任何不良反应。德国一个研究组在2006年发表的一项受试者为468人的随机、双盲、安慰剂对照研究表明，益生菌显著缩短感冒的病程和降低病征的严重程度。
益生菌“益生”的特别重要的一个方面是使健康人保持健康。随着年龄的增加，肠道菌群中的有益菌群减少，条件致病菌和致病菌则相对增加。特别是在竞争激烈、工作压力大、精神高度紧张的情况下，更容易导致肠道菌群紊乱，所以罹患疾病的风险相应增加。例如，肠易激综合征、便秘、炎症性肠病等大多与肠道菌群紊乱相关。由于益生菌能够保持和恢复肠道菌群平衡，所以能够使健康人保持健康。
《生物技术世界》记者：益生菌发挥作用的关键因素是什么？
李雄彪：回答这个问题，需要了解益生菌是在哪里和怎么样发挥作用的基本常识。
要发挥益生菌对人体健康的有益作用，必须确保被摄入的细菌不仅的确是活细菌，而且具有足够多的数量。我们知道，结肠是肠道细菌的主要栖居地，但是口服益生菌或者饮食中的细菌在抵达结肠之前，要经过两关：第一关是胃，胃液的强酸性和所含的消化酶能够杀死、消化掉大多数细菌；第二关是小肠，那里的胆汁酸和消化酶也会对细菌造成破坏，而且由于小肠的环境是碱性的，那些能抵抗胃酸的细菌到了小肠不一定能抵抗其碱性环境。之所以强调益生菌的数量问题，是因为肠道内的细菌总数有上百万亿个，如果益生菌数量不足，就难以充分发挥它们的作用。现在一般认为，每人每天摄入益生菌的合适剂量至少达到109个活细菌。事实上，目前的确存在自称其作用如何神奇的益生菌产品却基本上没有“益生”作用的现象。我们不必去讨论那些故意欺骗消费者的不良商家，即使是真正的益生菌产品，有的也因为在生产、运输、保存的过程中，所含有的活的益生菌已经所剩无几，口服后再经过胃和小肠这两道关口的灭杀，基本上没有活的益生菌到达它们真正发挥作用的结肠。这正是造成益生菌能否“益生”的疑问的主要原因。正因为如此，那些能抗高温、抗酸碱等极端条件的以芽孢形态存在的益生菌就显示出特殊的优势。此外，采用肠溶包衣、微胶囊等剂型，也是解决某些益生菌对环境条件敏感问题的有效手段。
当然，现在并没有研究结果表明益生菌发挥作用单纯是一种“数量制胜”的简单比例关系。这是因为，不仅益生菌的完整细菌个体可以发挥作用，而且它们所产生的各种代谢产物，例如抑制致病菌的细菌素，既可以作为能量来源又可以作为基因表达调节分子的短链脂肪酸，大量的免疫介导分子、信号转导分子、维生素、氨基酸、多胺、生长因子，还有过氧化氢和表面活性分子等等，它们都可能在不同层次、不同水平发挥有益健康的作用。总之，100多年来的益生菌应用实践，特别是近30年来的大量临床研究表明，益生菌的确有益于人体健康。
《生物技术世界》记者：请您展望一下益生菌的发展前景好吗？
李雄彪：我个人认为：
1．益生菌的研究将更加深入和广泛
由于益生菌的确有益于人体健康以及极其诱人的市场前景，益生菌的研究必将更加深入和广泛。已经完成了几种重要的益生菌的全基因组测序。随着测序的完成，功能基因组学研究将从基因组信息与外界环境相互作用的层面，阐明益生菌基因组的功能。例如，研究其所有基因组表达产物mRNA和蛋白质，以及两者的相互作用，阐明益生菌在人的肠道内这种特殊环境下基因组表达的时、空调控网络。从而不仅为益生菌在分子水平的作用机理提供理论和实证依据，而且为调节和控制它们的生长、存活、信号转导、代谢活动等提供新思维和新方法。用遗传操作的办法则可以创造遗传改变的益生菌，使其具备递送抗炎症细胞因子、各种抗致病因子的大分子以及疫苗的抗原决定簇的能力，为益生菌的开发利用开辟新领域和新方法。
2．更加重视益生菌产品质量，实现全球产品标准化
2002年，由FAO和WHO联合召集的工作组制定了益生菌标准。主要内容是：1. 具有明确的系统分类地位，不仅确切地知道其所属科、属、种，而且必须鉴定到菌株水平。菌株应该保藏在具有资质的培养物保藏机构。例如中国普通微生物菌种保藏管理中心（CGMCC），美国典型培养物保藏中心（ATCC）等；2．深入研究了其作为益生菌的安全性和功能特点；3．验证了其对人体健康的有益作用，并确定了发挥这种作用所需要的剂量；4．真实地标明其功能效力和有效期内的含量，不得误导。
人体内正常菌群中的有益菌不能称为益生菌。尽管益生菌的菌种（菌株）可以来源于有益菌，但作为益生菌产品，必须经过工业化规模的生产并且获得食品或者药品管理部门的批准，才能称其为标准的“益生菌”。
2008年3月，IPA建立了益生菌质量标准，符合其标准的产品可以在包装上使用统一的质量专用标志。随着这些国际标准的推行，益生菌产品质量将得到保证。
3. 益生菌具有广阔的市场前景
现在，日本年人均消费益生菌大约230元人民币。如果50%的世界人口都达到这一水平，益生菌的年销售额可超过1千亿美元。在日本和欧美发达国家，虽然其益生菌消费水平现在已经比较高，但是其发展空间仍然极其巨大。全球益生菌市场为1万亿美元应该不是夸大的估计。我国益生菌人均消费水平如果能达到日本现在的35%，年销售额就可以达到1千亿元人民币，可见其潜在市场前景非常诱人。由于益生菌既针对以肠道疾病为主的患者，也能预防和治疗口腔、生殖道、皮肤、心血管系统等疾患，既治疗患者的疾病，又有益于正常人的健康，所以具有极其广阔的市场前景。
