线粒体在协调代谢、能量和生理过程的具有重要作用，其功能的完整性也是肿瘤细胞的一个关键“检查点”。研究发现一些线粒体代谢酶的基因改变，如延胡索酸水合酶（FH）、琥珀酸脱氢酶（SDH）和异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）能够促进肿瘤的发生。研究还发现，线粒体来源的代谢产物在肿瘤细胞中聚集后，可以进一步激活致癌基因的信号通路，从而促进肿瘤恶性进程。有趣的是，一些研究还表明，线粒体的功能障碍可以达到某个阈值，此时原本促进肿瘤恶性进程的作用可以改变为不利于肿瘤发展。这些结果表明，线粒体代谢的改变并不足以促进肿瘤进展，肿瘤的发生发展依赖于对线粒体功能的精细调控。
线粒体代谢变化促进肿瘤进展
最近的证据表明，在肿瘤发生发展的不同阶段其代谢特征也不尽相同，并且代谢变化也可以促进肿瘤进展（图1）。例如，在前列腺癌进展的不同阶段观察到糖酵解酶活性的增加和线粒体转录的减少。同样，在乳腺癌、肾癌和肺癌中也发现了阶段特异的代谢特征。这些阶段中线粒体代谢起着关键作用。通过TCGA中21种肿瘤的转录分析发现，抑制线粒体代谢相关基因与较差的临床预后有着惊人的联系，同时也与上皮间质转化（EMT）相关基因相关，EMT通路与肿瘤的发生、侵袭和转移相关。这些结果表明，线粒体功能障碍促进肿瘤的恶性过程，可以使肿瘤细胞更具活性和侵袭性，易诱发转移。进一步研究发现，三羧酸循环（TCA）、SDH和FH中酶的突变，与嗜铬细胞瘤、副神经节瘤和肾癌激活的EMT和侵袭性有关。同样，线粒体DNA富集与肿瘤高异质性相关，而线粒体DNA降低一般表明生物能学缺陷，在几种肿瘤中与预后不良相关。
图1 肿瘤进展中的代谢适应
线粒体代谢在肿瘤细胞播散和转移中的双重作用
在肿瘤进展过程中上皮细胞表面锚定点的消失，触发应激反应导致细胞死亡的过程称为“失巢凋亡”。肿瘤细胞在代谢方面适应性的改变使其可以绕开这一限制，此外，肿瘤细胞还需要应对远处播散过程中所在微环境的应激压力，才可以迁徙至遥远的组织建立转移病灶。这些压力包括穿越基底膜、进入血管内（也是EMT的潜在需求）、在循环中存活、向血管外渗透、在其他器官归巢和肿瘤再生长这一系列的挑战（图2）。在转移环境中大部分肿瘤细胞会凋亡。小部分细胞具有足够的可塑性来适应并存活在血管内，向血管外渗透并成功在其他器官中增殖。在这一过程中，肿瘤细胞需要根据靶器官的特性以及自身的突变背景来优化它们的代谢状态。
在播散和转移过程中，改变肿瘤细胞代谢状态的决定因素尚不完全清楚。在肿瘤细胞播散和转移过程中激活调节线粒体活性的特异性转录程序是激活这些代谢变化的基础。在前列腺癌中，活跃的线粒体氧化代谢表达不利于肿瘤细胞的代谢状态并导致肿瘤抑制。在小鼠前列腺癌模型中，敲除线粒体氧化代谢的关键转录调节因子“过氧化物激活受体1α（PGC1α）”可以促进肿瘤进展和转移，这与在人体标本中观察到的结果相一致。在黑色素瘤中，PGC1α也可以通过调节粘附和侵袭的转录程序抑制肿瘤转移。支持线粒体功能障碍促进肿瘤转移的研究还包括，在乳腺癌中线粒体DNA在突变后通过抑制体内NAD+/ NADH并激活自噬从而影响复合物I引发转移，并且通过增强复合物I活性来挽救线粒体功能可以抑制转移的形成。
播散的肿瘤细胞抗氧化分子的需求增加与线粒体功能的变化有着内在的联系，可以通过多种策略来提高抗氧化能力（图2）。一方面， PGC1α信号通路的激活可以导致线粒体代谢增加并激活抗氧化作用，从而对抗氧化应激。另一方面，在缺乏PGC1α活化时，肿瘤细胞表现出线粒体活性的降低，从而减少线粒体自由基的产生。在这种情况下，可以通过其他抗氧化途径功能来确保生存。因此，不同基因突变驱动或组织来源的肿瘤细胞，其用于抗氧化应激并支持其远处转移的最佳代谢状态也不尽相同。最近的一项研究还表明，在胰腺癌转移过程中表观遗传学调节机制可能与转移细胞的抗氧化能力有关。总的来说，这些研究表明了肿瘤恶性进程中代谢机制调控的复杂性。
图2 肿瘤转移过程中的代谢调节
代谢适应增加了治疗过程中肿瘤的耐药性
肿瘤细胞在其恶性进程中对不同阶段代谢条件的适应能力是其持续进展的优势，这一代谢适应能力也是肿瘤细胞在抗肿瘤药物时存活下来的关键机制之一。具有某些特定代谢特征的肿瘤细胞可以耐受化疗药物的毒性作用产生耐药，或者在这些条件下出现脂质合成和诱发突变（图3）。例如，顺铂耐药是由促进增殖和抗氧化分子的代谢重组驱动的，这些分子包括磷酸戊糖途径生成的NADPH和谷氨酰胺生成的谷胱甘肽。此外对癌基因依赖的抵耐受也被证明依赖于代谢适应。对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂的耐药与线粒体DNA含量的增加和氧化磷酸化有关。这些结果证实了线粒体功能的激活是肿瘤对治疗耐药的关键决定因素（图3）。
此外，细胞的核心功能如基因组完整性和细胞周期也与线粒体功能密切相关。一方面，线粒体功能障碍伴随着核苷酸池的耗尽，这可以诱发DNA损伤。DNA损伤使得基因组不稳定并促进肿瘤生成，而肿瘤突变负荷增高也与检查点抑制剂抗CTLA-4和抗PD-1的敏感性增加有关。另一方面，细胞周期调节蛋白Cyclin D3–CDK6可以负向调节线粒体代谢，增强其抗氧化能力。这些线粒体代谢与细胞核心检查点之间的相互作用为肿瘤的综合治疗提供了潜在的作用靶点。
在肿瘤干细胞生物学和抗血管生成治疗研究发现，线粒体代谢在肿瘤内部和不同肿瘤之间是不均匀的。这些结果表明，肿瘤治疗的有效性可能与肿瘤细胞的内在代谢特征有关。同样的，具有较高的适应性代谢能力的肿瘤细胞，可以更容易地耐受药物的毒性作用。因此，我们推测，肿瘤耐药的出现依赖于肿瘤细胞获得新的代谢状态，并且针对此类代谢可塑性的治疗机制可以通过药物的联合使用来进行进一步探索。（图3）。
图3 治疗抵抗中的代谢调节
结语
代谢重构是肿瘤的重要标志之一。适宜的线粒体代谢改变可以帮助肿瘤细胞在发展过程中适应环境的变化，促进其增殖。然而，这个进程仍需要额外的补充来维持肿瘤细胞非依赖锚定点的生长方式、转移性播散或药物治疗的压力。鉴于此，致癌基因和抑癌基因的突变可以被看作是形成新的新陈代谢平衡的途径。由于代谢重构是器官特异性的，因此肿瘤细胞可能需要根据所在器官的不同来激活不同的基因网络。这一假设可以用来解释为何一些致癌基因和抑癌基因对代谢功能都具有很强的调节作用，但具体的线粒体代谢特征与肿瘤进展不同阶段和对治疗的反应之间的关系还有待进一步阐明。有趣的是，代谢的变化常常与转录或转录后修饰时的表观遗传改变有关，而不是不可逆的基因组改变。因此，特定的代谢过程可能会通过表观遗传途径改变调控基因的表达。
最后，虽然这些代谢适应可能为肿瘤细胞提供选择性优势，但它们也可能揭示出新的治疗靶点。限制肿瘤细胞的代谢调节，通过药物治疗结合营养供应改变，使肿瘤细胞进入特定的代谢状态，可能会阻碍肿瘤进展并提高治疗效果。因此，了解肿瘤细胞在治疗过程中所处的不同代谢状态，对于制定成功的抗肿瘤策略至关重要。
（编译 郭晨跃 审校 缪长虹）
原始文献：
Valcarcel-Jimenez L, Gaude E, Torrano V, Frezza C, Carracedo A. Mitochondrial Metabolism: Yin and Yang for Tumor Progression. Trends Endocrinol Metab. 2017 Oct;28(10):748-757. doi: 10.1016/j.tem.2017.06.004.
