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从基础到临床:心衰与能量代谢的故事

柠檬丫头 2015-04-23 共1795人围观

  生物能量饥饿效应是心衰领域的一项新学说。在心衰进展过程中,能量摄取、转移及利用,代谢组学结构等方面异常损害了相关组织结构功能的完整性。事实上,除了心肌组织,外周组织及其他器官也受代谢衰竭影响而出现分解—合成代谢通路广泛性异常,导致组织消耗,最终出现恶病质。而来自于肌肉与脂肪组织的代谢反馈进一步加重了心肌劳损。

  临床上,病情稳定的代偿性心衰患者存活时间越长,就越容易出现慢性代谢综合征,并进行性加重。本文将着重回顾近期心衰领域心肌及系统代谢紊乱研究方面的进展,并对以代谢组学为靶向的特异性心衰治疗方案进行小结。

  一、心衰过程中的外周代谢组学

  随着人们加深代谢方面的认识,研究者认为心衰是一种系统性、多器官综合征。心衰病理生理学的本质特征包括外周反射途径反馈信号激活、多激素通路全身性紊乱及整体性代谢失衡。

  “全身性代谢组学”观点不仅影响到心衰病理生理学,也影响心衰临床治疗。

  包括炎症反应、胰岛素抵抗、合成代谢减弱及氧自由基堆积在内的信号通路不仅影响心肌组织,也表现出全身性外周作用。这种外周代谢紊乱加重了心衰主要症状,并加速疾病进程。

  更为重要的是,改善底物利用、提高能量利用率的特异性代谢疗法不仅可以改善心肌状况,也可影响外周组织——其中骨骼肌组织受到的影响最大,除此之外,脂肪及骨骼亦有涉及。下面分条细述。

  1.合成代谢衰竭

  总体来看,充血性心衰(CHF)出现的代谢紊乱可概括为全身性分解—合成失衡,此时合成代谢途径受阻,出现衰竭,而分解代谢途径占据主导地位。在分子生物学方面,合成代谢受阻所涉及的信号通路较多。

  2.胰岛素抵抗

  胰岛素除了降糖作用外,还能提供强大的促合成代谢信号,其作用机制为抑制分解基因、激活转录因子4(CREB2),另一方面,胰岛素与全身氨基酸代谢控制通路具有互补作用。

  由于蛋白质合成反应受阻及蛋白质水解增加,超过50%的心衰患者会出现氨基酸及胰岛素刺激相关的合成反应减退。而在非糖尿病患者群体中,心衰进展过程中出现的胰岛素抵抗与心衰严重程度相关,而且可以预测患者的心功能及肌肉功能。

  除此之外,胰岛素抵抗不仅是预测生存率的独立因素之一,也是心衰病理生理中代谢方面的主要特点。而多信号通路之间复杂的相互作用促进了胰岛素抵抗,包括神经激素激活(儿茶酚胺)、炎症细胞因子(TNF-α)、氧化应激(ROS)及血流动力学损伤(组织低灌注)。

  受损的胰岛素通路反过来通过多种机制促进心衰进展,包括影响代谢能量效率、组织纤维化、凋亡及脂毒性等。

  3.生长激素抵抗

  生长激素(GH)胰岛素样生长因子-1(IGF-1)轴是合成代谢的关键性信号调节通路,而IGF-1是Akt/mTOR的下游调节因子。已有研究者指出心衰患者会出现获得性GH抵抗,通常表现为GH升高、IGF-1降低。

  与非恶病质患者及健康人群相比,体重显著降低的CHF患者体内GH升高3倍,而IGF-1水平降低,这点在恶病质心衰患者群体尤为明显。而这种GH抵抗或可解释为什么一些以GH药物治疗CHF效果收效甚微。

  4.促蛋白合成类固醇的代谢

  心衰患者经常会出现促蛋白合成类固醇的代谢缺陷,如硫酸脱氢表雄酮、睾酮及IGF-1合成水平降低。而这种促蛋白合成类固醇的代谢紊乱会转化为心衰患者的运动能力下降及相关症状恶化。每种同化激素水平降低都会独立影响心衰预后,超过一种时会有加性效应。

  CHF患者会出现一系列激素水平紊乱,包括生长素释放肽、瘦素、抵抗素、脂联素及利钠肽等。例如控制人体食欲的海马区域受到瘦素、食欲肽等激素的调节,这或可解释心衰患者为何食欲减退。上述现象进一步加剧了心衰患者的能量供需紊乱。

  二、心衰过程中的组织消耗

  分解代谢在整体上的净优势造成了心衰患者系统性组织消耗增多,其中骨骼肌消耗是与临床最密切的一个方面,骨骼及脂肪也会受到影响。而作为全身性组织消耗的结果,心衰患者体重减低可作为分解代谢优势的临床表现及疾病进展的指征。

  1.骨骼肌组织

  骨骼肌是体力活动的重要效应器官,也是身体最大的氨基酸“储藏池”。有两个有关骨骼肌的问题需要解决:

  (1)能量代谢受损会影响其收缩功能;

  (2)通过结构能量代谢平衡体内氨基酸池。

  实际上,广义上的代谢性心肌病以氧化能力降低、底物利用率降低及能量转移水平降低为特点,并存在全身性分解—合成代谢失衡。学术界现建议将其纳入心衰范畴。

  过氧化物酶增殖体激活受体α、β及γ在心脏及骨骼肌能量代谢调节中起核心作用。通过诱导共激活因子PCGC-α破坏其调节作用与肌肉氧化能力降低相关。有研究指出心衰过程中,全身循环及骨骼肌都存在促炎因子水平升高,包括TNF-β、IL-6及IL-1β。

  上述因子会触发多个信号级联反应,如通过增加解偶联蛋白激活、胰岛素抵抗、生长激素抑制和分解代谢活化等机制诱导一氧化氮合酶活性、促ROS积累、损害收缩功能及降低能量效率。

  肌生成抑制蛋白是TGF-β家族的一个细胞因子,作为一个潜在的肌肉生长调节因子,得到了越来越多的关注。其高表达于骨骼肌;在心肌及脂肪低表达,但是可以通过诱导提高表达水平。心衰过程中的肌生成抑制蛋白溢出可能引起了纤维类型转移、胰岛素抵抗及骨骼肌消耗。

  骨骼肌氨基酸池正常状态为一种动态平衡,但是心衰破坏了这一平衡——68%的心衰患者出现肌肉萎缩,这一过程要早于体重减轻。而且通过骨骼肌萎缩,我们可以更好的解释心衰患者的疲劳、运动受限及呼吸困难等症状。

  2.脂肪组织

  心衰过程中,脂肪组织代谢作用不容忽视。脂肪组织的多个信号通路可影响代谢,引起能量消耗、胰岛素抵抗等。脂肪组织分解代谢作用较为显著,主要原因包括以下方面:

  (1)儿茶酚胺可激活腺苷酸活化酶,增加环磷酸腺苷(cAMP)合成,促进脂肪分解。

  (2)TNF—α可通过丝裂原活化蛋白激酶p44/42、JNK诱导脂肪分解,另外TNF—α可以减弱胰岛素介导的抗脂联信号通路,并与其他脂肪因子结合。

  (3)利钠肽(NP)具有脂解能力,尤以A型NP能力最强。NP介导的激素敏感性脂肪酶是独立于cAMP之外的一条通路。

  因此,心衰中儿茶酚胺、TNF—α及NP水平升高提示我们脂肪代谢的多通路性。

  3.骨骼组织

  严重心衰患者会出现显著的骨质流失,尽管研究者不能确定骨质流失与心衰患者心功能的相关性,但仍有30%的患者会出现显著骨质流失。

  心衰过程中许多骨组织代谢生化标记物出现异常,包括骨钙素、β-Crosslaps、骨保护素、RANK及RANKL。似乎骨溶解过程在心衰病程中占优势,但是其因素较为复杂。

  4.心脏性恶病质

  上述各种组织消耗最终会导致心脏性恶病质,而且越来越多的研究者认识到恶病质的重要性,并开始关注心脏性恶病质的临床意义、病理生理机制及治疗措施。

  我们尚不清楚是何种因素造成患者由体重正常的CHF状态进入心脏性恶病质心衰状态,而恶病质早期往往不易被察觉,但是或许从细胞因子入手或能更早的发现这种“高危”状态。

  为了提高人们的临床意识及改善早期干预情况,研究者提出了慢性疾病恶病质的定义,即患者在≤12个月内体重降低≥5%,并存在相关疾病(符合3至5条临床症状要求或生物标记物标准)。

  三、贫血与缺铁

  由于中度贫血在心衰患者中很常见,因此许多研究者对心衰过程中的贫血“熟视无睹”,且认为是因体液潴留引起的血液稀释造成了贫血。近期研究显示缺铁是心衰贫血的主要原因,约占所有贫血病因中的73%。

  通过定期检查,研究者发现循环内铁量降低,这影响到铁相关组织的铁转移。其中需要特别强调的因子是铁调素(Hepcidin)。另外,在心衰及其他慢性疾病中,低度慢性炎症激活会阻遏内源性铁储存,抑制红细胞及代谢的铁利用。

  近期研究显示缺铁或可影响心衰线粒体的氧气利用。临床研究证实,无论心衰患者是否存在贫血,铁剂治疗可改善其症状、提供其体力活动能力,该效果不依赖于血红蛋白水平升高。同样的,无论心衰患者是否存在贫血,缺铁都会损害其体力活动能力。

  四、高尿酸血症

  高尿酸血症在CHF患者中同样常见,且与患者疾病严重程度及死亡率相关。而西雅图心衰生成率评分模型将尿酸(UA)视为一种代谢标志物及一项独立影响因素。但是UA在心衰过程中是一个功能因素,还是仅仅是一个疾病进展标记物,这点尚存争议。

  高尿酸血症病理生理的一个重要特点是黄嘌呤氧化酶(XO)活性上调,而该过程会导致体内游离氧自由基(ROS)数量增多,成为ROS的主要来源之一。ROS系统激活又是心衰过程中经典的机制之一。

  五、有关代谢方面的治疗干预措施

  基于上述心衰代谢相关机制的研究,研究者制定出许多以干预心衰代谢为目标的治疗方案,且部分早期研究取得了理想结果。但是,至今仍没有一个有关心衰代谢方面的治疗方案得到充分的论证。

  1.底物利用相关治疗

  尽管理论上,脂肪酸氧化每1分子ATP的需氧量仅比葡萄糖氧化多10%至12%,但是体内研究显示改为脂肪代谢为主后,心脏机械效率下降幅度达40%至50%。研究者认为线粒体解偶联及脂肪酸无效代谢周期或是上述现象的潜在机制。

  尽管心衰患者的葡萄糖摄取通常保持不变或升高,但是由于丙酮酸脱氢酶(PDH)复合物合成受阻,碳水化合物氧化率降低。因此,研究者得到一个假说,增加PDH活性可以提高心脏产能效率。

  作为一种PDH活性增强剂,二氯乙酸在临床上用于乳酸性酸中毒治疗,也用于增强心衰患者的左室收缩效能并降低心肌耗氧量。另外,亦有研究在开发经脂肪酸利用阻滞途径,改善心衰能力利用的药物。

  2.降低血液游离脂肪酸水平

  即通过降低脂肪组织脂蛋白脂酶活性,达到控制血液游离脂肪酸(FFA)的目标,例如烟酸衍生物类药物——阿昔莫司。正电子成像结显示,给予心衰患者短时间阿昔莫司治疗可减少脂肪酸摄取,增加葡萄糖摄取,但是并不能改善左室收缩功能及心脏产能效率。

  PDH阻滞法或许不适用于急性治疗,因此碳水化合物氧化率依然较低。更重要的是,急性期用药会剥夺心脏唯一的供能燃料——FFA。另外,近期长期研究(28天)结果并为显示出药物存在治疗作用。

  3.阻滞CPT家族,降低脂肪酸利用

  肉碱穿梭是脂肪酸代谢的限速步骤,CPT家族与此相关。丙二酰CoA是CPT1的内源性抑制剂,提高丙二酰CoA水平可降低脂肪酸利用,提高碳水化合物氧化率。乙莫克舍及羟苯甘氨酸是CPT1抑制性药物,哌克昔林可选择性阻滞肝脏、心脏线粒体中的CPT1与CPT/2。

  有关乙莫克舍的临床研究显示出该药改善左室收缩不良症状及血流动力学情况,但因入组患者出现肝转氨酶升高被迫过早结束。

  哌克昔林是上世纪使用的一种有效抗心绞痛药物,但因肝毒性及周围神经毒性被厂商召回。后经研究证实,可通过监视患者血药浓度预防该药物毒性作用。最近,研究者发现哌克昔林具有理想的脂肪酸利用抑制作用,并改善心脏碳水化合物氧化情况。

  另外,有多个报告称卡维地洛、美托洛尔及胺碘酮等药物具有CPT1阻滞作用。

  4.胰岛素增敏与控糖药物

  上已述及胰岛素抵抗在心衰过程中的作用,因此,增加机体胰岛素敏感性是一项明智之举,而在心衰抗糖尿病干预措施中仅强调增加胰岛素数量略有不妥。具体药物方案如下:

  (1)噻唑烷二酮类药物

  噻唑烷二酮类药物(TZD)是过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的配体,具有增强胰岛素敏感性的作用。但是除了理论上的胰岛素增敏作用,TZD有增加体液潴留的副作用,因此是否可用于心衰治疗尚需谨慎。

  (2)二甲双胍

  作为一种糖尿病常用药物,二甲双胍近年来被研究证实,其在增加胰岛素敏感性的基础上,可改善患者心肺功能,降低患者死亡率。心衰患者服用二甲双胍后有较小的风险出现乳酸酸中毒。

  (3)基于肠促胰岛素疗法

  1型胰高血糖素样肽(GLP)具有胰岛素增敏作用,口服二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂可降低GLP-1降解,达到改善胰岛素抵抗的作用。该方面的研究尚处于探索阶段。

  (4)磺脲类药物

  磺脲类药物可阻滞ATP敏感性钾离子通道,具有缺血保护作用。近期有大型研究结果显示,在急性冠脉综合征人群中,糖尿病患者死亡及心衰风险更高,而服用磺脲类药物的糖尿病患者却没有这种表现。

  5.针对线粒体,重塑呼吸链

  动物研究证明了过表达线粒体过氧化氢酶可显著增长寿命,延缓心脏老化。近期人们着手开发具有抗氧化作用的线粒体靶向肽——SS31肽。SS31肽是一种正电氧自由基清除剂,在线粒体可蓄增1000倍。动物研究证明了SS31的改善线粒体功能及抗心衰作用。

  另外,心衰患者体内辅酶Q10水平降低。有研究者给予心衰患者辅酶Q10治疗,试图修复受损呼吸链,虽然患者病情有所改善,但与传统治疗方式相比,这种治疗效果太小。

  6.改善能量转移的相关疗法

  由于ROS蓄积等原因,肌纤维肌酸激酶活性降低。别嘌呤醇可降低因尿酸而出现的ROS产物,有研究指出心衰患者服用别嘌呤醇可降低死亡率。但是另一项研究给予患者氧化嘌呤醇(别嘌呤醇的代谢活性产物)却没有心衰治疗效果。

  7.其他代谢相关疗法

  (1)肉碱补充法,有研究报道称补充肉碱可改善心衰预后,尚待进一步证实。

  (2)睾酮替代疗法。

  (3)铁剂补充,已证实给予收缩性心衰伴缺铁患者铁剂治疗可显著改善其症状及预后,这是心衰代谢治疗领域第一项成功实施的治疗方案。

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